迎難而上 藥品生產工藝核查應適時開啟

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作者:袁飛   來源:醫藥經濟報

 

 

藥品生產工藝是持續穩定地生產出合格藥品的過程和方法,嚴格按照監管部門批準的生產工藝組織生產是保障藥品質量的前提和基礎。反之,違反生產工藝生產出的藥品,則其質量得不到保證,可能危及患者身體健康乃至生命安全。

 

  在當前藥品生產中,部分品種生產工藝與注冊標準不一致,個別事例甚至引發藥害事件。藥品監管部門對在產藥品開展生產工藝核查一直是確保藥品生產質量的重要手段之一,本文就當前生產工藝核查法規依據及監管中存在的問題進行分析,並提出相應的對策建議。

 

 

【法規與實踐】

 

  法律法規有具體條款藥品監管法律法規中,對藥品生產工藝有具體的條款內容予以明確。《藥品管理法》第十條規定,藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監督管理部門批準的生產工藝進行生產,生產記錄必須完整準確;藥品生產企業改變影響藥品質量的生產工藝的,必須報原批準部門審核批準。《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)則根據《藥品管理法》的內容進一步明確和細化了監督檢查和變更工藝的審批流程,其第二十九條第二款規定,藥品監督管理部門根據批準的生產工藝和質量標準對申請人的生產情況進行監督檢查。第一百一十三條規定,修改藥品注冊標準、改變影響藥品質量的生產工藝等的補充申請,由省、自治區、直轄市藥品監督管理部門提出審核意見後,報送國家食品藥品監督管理局審批。以上這些法規內容,對企業執行藥品生產工藝必要性、工藝變更審批要求、流程以及監管部門對生產工藝的監督檢查作出原則性規定,也是監管部門開展相關工作的法規依據。多次下發規範性文件國家藥品監管部門對藥品生產工藝核查一直比較重視,多次下發規範性文件部署相關工作。2007年8月,原國家食品藥品監督管理局出台《關於開展注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作的通知》(國食藥監辦〔2007〕504號),重點核查風險較高的大容量注射劑和其他靜脈給藥注射劑類藥品,要求企業如實開展相關品種生產工藝的申報,並針對工藝改變的三種情形區別處理。2009年9月,原國家食品藥品監督管理局印發《關於加強基本藥物質量監督管理的規定》(國食藥監法〔2009〕632號),將生產工藝核查拓展至使用麵廣量大、與公眾健康密切相關的基本藥物,並建立基本藥物生產核查品種檔案,明確規定,核查結果不符合要求的,企業不得組織生產。2016年9月,為進一步推進藥品生產工藝核查工作,原國家食品藥品監督管理總局出台《關於開展藥品生產工藝核對工作的公告(征求意見稿)》,就工藝核查征詢行業內外的意見和建議,準備全麵、徹底地解決實際存在的、帶有一定普遍性的藥品生產工藝與注冊工藝不一致的問題。2017年8月,原國家食品藥品監管總局為配合下一步開展的工藝核查工作,連續公布《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》,為生產企業開展已上市藥品生產工藝的變更研究提供技術指導。

 

 

【難題待解】

 

  原國家食品藥品監督管理總局出台藥品生產工藝核查征求意見稿後,時至今日仍未正式部署核查工作,其中原因有多種,但也從側麵反映出這項工作的複雜性。當前藥品生產工藝核查工作中還存在一些問題,主要表現在:1.工藝核查依據存在難題不少品種原始注冊時間較為久遠,曆經多次行政機構改革,部分可供核查的原始注冊檔案難以查找,而產品再注冊時,如果不能與原始注冊檔案進行比對,再注冊工藝是否與原始注冊工藝一致並不能確定。實際工作中,也有部分企業曆經一次又一次的再注冊,工藝也發生了變化,這種情況下,核查是以原始注冊工藝為準,還是以再注冊工藝為準?同時,藥品注冊由省級以上藥品監管部門受理,而工藝核查工作多為省以下監管部門開展,在核查工作中獲得權威的品種工藝注冊檔案文本,實際上並不容易。多數情況下,隻能由企業自己提供,無監管部門許可或備案印章,其效力、真實性難以把握。另外,對於企業而言,部分藥品生產工藝為其技術秘密,如果放開給各級監管人員查詢,容易造成泄密,可能給企業發展帶來嚴重影響。2.工藝不一致的原因複雜2018年6月,國家藥品監督管理局發布《2017年度藥品檢查報告》。報告顯示,2017年完成藥品GMP跟蹤檢查428家,檢查結論為“不符合”的企業37家,占8.6%。其中,實際生產工藝與注冊申報工藝不一致、擅自修改關鍵工藝參數後生產是導致“不符合”的主要問題之一。其產生原因主要有:一是原注冊工藝為了獲得批準匆忙申報而未經嚴格驗證研究,或申報時為了保密,企業隱瞞了實際工藝,致使實際生產工藝另有標準。二是企業使用了新的製藥技術或更換了製藥設備,導致工藝參數發生變化。三是企業為了降低成本,偷工減料,改變了生產工藝。另外,監管部門出台的工藝變更指導性文件跟不上企業實際生產情況,以及審批時限較長、效率不高等因素,也影響了企業開展工藝變更的申報。3.相關處置措施力度不足藥品生產工藝本質上是藥品標準之一,對於擅自改變藥品生產工藝的行為,符合《藥品管理法》第四十九條第三款第六項“其他不符合藥品標準規定的”,即以劣藥論處的情形。但根據《藥品管理法》第七十七條規定,用本項以劣藥論處的處罰通知,必須載明藥品檢驗機構的質量檢驗結果,而違反工藝生產的藥品,雖然存在質量風險,但其檢驗完全可能為“合格”。因此,藥品監管部門在監管實踐中,難以以此為依據進行處罰。由此,生產工藝核查中發現的擅自變更,隻能依據違反GMP條款,予以警告、限期改正,或者收回GMP證書。這些處置措施與可能帶來的藥品質量風險相比顯得過輕,企業違法成本並不高。

 

 

【對策與思考】

 

  為降低產品風險、確保藥品質量,解決生產工藝不一致問題已迫在眉睫。為此,監管部門必須麵對現實,尊重曆史,迎難而上,遵循法治途徑,全麵開展藥品生產工藝核查工作。1.建立健全品種檔案信息一是開展品種檔案整理工作,組織審評審批部門對監管部門保存的原始注冊檔案和再注冊檔案進行整理、核對,對其中生產工藝未經許可或備案發生變更的企業品種進行登記,作為現場核查的重點內容,對原始注冊檔案不全的品種,結合企業再注冊檔案,組織專家開展評估和確認。二是建立全國統一的品種檔案信息化平台,充分利用信息化技術,對品種檔案中的生產工藝內容進行錄入,並實現審評審批中新提交生產工藝與原有工藝的自動比對。同時,對監管人員登陸、利用信息化平台實行嚴格的授權管理製度,防止在監管端出現泄密事件,維護企業合法權益。三是要求企業在規定期限內報送已批準品種的處方工藝及其質量標準,對其進行登記,並對現有生產工藝是否符合注冊工藝做出說明和解釋,為下一步開展工藝核查和變更做準備。2.區別對待相關工藝變更對於因曆史原因或使用新技術,已經形成實際工藝與注冊工藝不一致,不必單純囿於與原始注冊工藝的符合性,可給予一定期限,讓企業開展、報送驗證研究資料,在藥品質量得到保障的條件下,允許其予以變更;經研究,產品質量不能確保的,以及缺乏有效的臨床安全有效驗證數據的,立即停止生產;對超過期限不開展驗證或研究、不報送變更材料的,或者應停產而未停產的,以及為降低成本故意改變工藝的,依法予以嚴肅查處。同時,監管部門也應提高審評審批效率,縮短與生產工藝變更等有關的品種補充申請或備案時限,降低企業工藝變更成本,為其開展相關工作提供幫助和支持。3.及時啟動專項檢查工作當前,藥品生產監管體製正在調整,既往國家、省、市、縣四級監管部門模式,即將調整為國家和省級負責的兩級監管部門,對生產監管的權威性、專業性將得到進一步加強。為此,國家藥品監管部門應在2016年出台的《關於開展藥品生產工藝核對工作的公告(征求意見稿)》基礎上,及時啟動、部署生產工藝核查工作。組織相關藥品監管人員就即將開展的工藝核查業務知識進行專題培訓,統一核查口徑,明確認定原則。在專項檢查中,除了生產監管人員,還應注意吸收藥品注冊人員和稽查人員的加入,科學、合理開展核查工作,並及時收集企業違反工藝生產的相關證據性材料,為下一步處理提供依據。4.完善藥品監管法規製度采取針對性措施,加大生產工藝違法違規行為的打擊力度,以《藥品管理法》修訂為契機,建議在《藥品管理法》中直接將生產工藝與注冊工藝不一致的情況列為以劣藥論處的一種情形,且不需要提供藥品檢驗機構的藥品檢驗報告,為查處擅自變更生產工藝的行為提供強有力的法律依據。同時,進一步加強信用管理製度建設,對生產工藝中存在問題較多或有嚴重問題的,以及被行政處罰的企業,將其列入不誠信企業目錄乃至藥品安全“黑名單”,在市場監管部門的全國企業信用公示係統中予以公開,並與醫療保障、衛生健康、金融、稅務、財政、科技等部門開展聯合懲戒,對其在藥品招投標、貸款、財稅基金獎補、高科技企業評審等多方麵、多領域進行限製甚或禁止、撤銷,加大企業違法違規成本。

   

2019年5月23日 11:10
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