藥物化學研究中應用最頻繁的化學反應

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1、藥物化學研究中應用最頻繁的化學反應

 

  關於藥物研究中應用的化學反應,Roughley 和Jordan曾發表了一篇重要文獻(J. Med. Chem., 2011, 54, 3451-3479),詳細分析了2008年來自於三大製藥公司(GSK、Pfizer和AstraZeneca)的139篇論文中所應用的反應類型。排在前麵的反應類型依次是:(a) 酰胺的形成(在所有反應中占16%);(b) 雜環的形成(7.4%);(c) N-芳基化(6.3%);(d)CO2H去保護(5.4%);(e) N-烷基化(5.3%);(f) 還原胺化(5.3%)和(g)N-Boc脫保護(4.9%)。雖然Roughley-Jordan文章和本篇文章應用的方法不同,但這兩項研究中最常用反應的結果基本是一致的,而且過去三十年也大部分一致。

一、藥物化學中應用最頻繁的反應(1984 vs 2014)

  考察某反應在一係列文章中出現的頻率,分析比較2014年和1984年的文獻數據,結果顯示了兩個時期排在前20位的反應類型(圖1)。2014年反應頻率最高的前五位依次是:(a) 酰胺的形成,(b) SNAr反應,(c) Boc保護/去保護,(d) 酯水解反應,(e) Suzuki–Miyaura偶聯反應。這些反應的發生頻率和Roughley-Jordan文章裏描述的是一致的。2014年文獻中很多反應方案僅有較小的變化(如,酰胺縮合劑不同,保護/去保護的順序不同等),綜合考慮合成過程的差異性,則酰胺鍵的形成在2014年大多數文獻(約50%)中至少出現一次。酰胺鍵的形成主要用於兩大類,多肽合成(7.2%)和所有其他酰胺鍵偶聯(50%,見圖1)。如果結合這兩大類,則酰胺鍵偶聯反應在60%的2014年文獻中至少出現一次。催化交叉偶聯反應在藥物化學中應用越來越廣,其中最大類別是用鈀催化的Suzuki–Miyaura偶聯反應。最早的Suzuki文章發表在1981年,然而直到1984年才引起關注。

1、藥物化學研究中應用最頻繁的化學反應

 

  圖1. 反應發生率. 至少在一篇文獻中出現的比例(n=125,藍色代表2014年J.Med.Chem.的數據,紅色代表1984年J.Med.Chem.的數據)。箭頭(和年)表示這個技術在原文獻中第一次引用.

  圖中可以看到兩個有趣的現象,其中酰胺鍵形成反應1984年為25%,2014年約為50%,而雜環合成在2014年要遠低於1984年(24% vs 45%)。這反映出這些年試劑商業化的趨勢,許多含官能團的雜環在1984年要製備,而2014年能買得到。另一個原因是高通量化學的發展,酰胺鍵反應比雜環合成更容易控製。另一個有趣的現象是Boc保護/去保護應用在1984年和2014年的相對比例,二碳酸二叔丁酯在1976年首次被介紹,1979-1980年Aldrich目錄中將該試劑描述為“叔丁氧羰基的一個新試劑”。Boc保護基團的應用在當時不太容易被人接受,而現在已成為大家首選的氨基保護基團之一

  1984年大部分反應在2014年仍在應用,但三個反應除外(脫羧反應、付-克酰化和烷基化、醇消除為烯烴的反應)(表1)。這三個反應在1984年位於前20位,而在2014年已排在20位之外了,可能的原因是因為付-克類型的反應已經被交叉偶聯反應或其他有機金屬試劑所替代,而這些試劑在1984年是買不到的。烯烴的形成過去可能是通過消除反應來得到,現在可以通過其他方法得到(如,交叉複分解反應)。脫羧反應以前是形成C-C鍵優選方法的一個必須步驟(如,β-酮酸酯反應),但是現在被一些更有效和通用的過程所替代。

  比較1984年和2014年化學反應的應用頻率,得出的主要結論是:僅有少數的一些反應跌出前20位,少數反應被替代(如,Suzuki–Miyaura反應和Buchwald–Hartwig反應)。盡管在過去三十年間製藥工業有很大變化,但1984年核心反應大部分仍然是2014年的核心反應。為什麽其他新發展的合成反應沒有進入前20位也值得我們思考。

1、藥物化學研究中應用最頻繁的化學反應

 

  二、藥物化學中使用最頻繁的終產物反應(1984 vs 2014)

 

  考察最後一步反應或稱為“產物步驟”所應用的反應,2014年和1984年產物步驟的反應發生率見圖2。現在應用而過去沒有的一些新合成方法(如,Suzuki–Miyaura反應和Buchwald–Hartwig反應)在前麵已經討論過了。一個有趣的不同點是苯酚烷基化作為最後一步產物反應在1984年應用較少(0.1%),而在2014年有較大的增長(6%)。也有一些產物反應類型在1984年進入前20位,2014年則排出前20之外,如苯酚去甲基化反應和芳環的鹵化反應,在1984年分別是7.8%和3.5%,而在2014年則都為0%。苯酚去甲基化反應在1984年較常見,一個可能的解釋是因為在那個時代較多的靶標偏愛苯酚結構(如,雌激素體),因而苯酚會被選為終產物的一個官能團,而在2014年它則被認為是一個潛在的代謝原因,會引起葡萄糖苷化或形成活性代謝產物。

1、藥物化學研究中應用最頻繁的化學反應

 

  圖2. 產物反應(或最後一步反應)的發生率. 至少在一篇文獻中出現,代表性數據來自1984年(n=114) 和2014年(n=118) J.Med.Chem.的數據.

 

  三、終產物步驟中很少應用的反應(2014年)

  通過比較反應發生率(圖1)和產物步驟反應發生率(圖2),一些在產物步驟中不常被應用的反應要特別說明一下(表2)。現在一些反應在產物步驟中不常用的原因很明顯,如,鹵化反應會常常導致不期望的化學選擇性,終產物鹵化會產生一些多樣性。在產物步驟中沒有Grignard反應多少有些奇怪,盡管這個反應可以產生酮、醇、胺和其他不能由Suzuki–Miyaura反應得到的官能團。Grignard試劑雖然能購買但使用起來也不方便,因為它會帶來後處理以及和質子溶劑交叉反應等問題,因此這些試劑在使用時常常要對一些基團進行保護。Wittig反應在終產物步驟中不被應用,是由於Wittig反應的終產物是烯烴,而烯烴作為官能團常被認為是非“藥物友好”的,如,被懷疑會通過生物轉化形成活性代謝物或具有光不穩定性。

1、藥物化學研究中應用最頻繁的化學反應

 

參考文獻:Dean G. Brown and Jonas Boström, J. Med.Chem., 2016,59, 4443-4458.

文章轉載自網絡

  

2019年8月26日 18:11
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