二芳基烷基甲醇的不對稱氫酯化反應

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烯烴的氫酯化反應(Reppe反應)是過渡金屬催化下將烯烴、一氧化碳和醇轉化為具有高附加值的羰基化合物的重要手段,已經廣泛應用於藥物、材料及精細化學品的工業生產中。然而,由於缺乏高效高立體選擇性的催化體係,不對稱氫酯化反應依然發展緩慢,特別是三級醇的不對稱氫酯化反應至今未有報道。

手性4-芳基-3,4-二氫香豆素骨架不僅存在於許多具有重要生物活性的天然產物結構中,而且可以作為關鍵中間體應用於多個手性藥物分子的合成。然而,至今缺乏對該類手性結構的有效合成手段。中國科學院上海有機化學研究所湯文軍課題組一直致力於設計、合成和開發基於苯並氧雜膦雜茂骨架的大位阻、富電子手性膦配體。該類單膦或雙膦配體已經廣泛應用在不對稱氫化、不對稱去芳構環化、不對稱Suzuki-Miyaura偶聯以及芳基硼酸對酮或亞胺的不對稱親核加成等反應中。近日,湯文軍課題組利用手性雙膦配體WingPhos首次實現了二芳基烷基甲醇的鈀催化不對稱氫酯化反應 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, doi.org/10.1002/anie.202015450 )。利用該方法,一係列手性4-芳基-3,4-二氫香豆素類化合物可以在溫和的反應條件下以優秀的收率和對映選擇性順利獲得。

 

利用該反應,研究團隊從簡單易得的2-羥基-5-甲基苯乙酮出發僅四步實現了對尿失禁治療藥物(R)-Tolterodine的高效立體選擇性合成。

 

通過對Pd-WingPhos絡合物的X-射線單晶結構分析和反應立體模型的推算,作者為該不對稱氫酯化反應提出了一個較合理的催化反應循環。

在這份工作中,湯文軍課題組首次發展了二芳基烷基甲醇的不對稱氫酯化反應,並且在溫和條件下以優秀的收率和對映選擇性實現了一係列手性4-芳基-3,4-二氫香豆素類化合物的合成,進一步完成了尿失禁治療藥物(R)-Tolterodine的高立體選擇性合成。該工作不僅為手性4-芳基-3,4-二氫香豆素類化合物的合成提供了一種簡便和高效的方法,而且豐富了不對稱氫酯化反應的應用範疇。

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2021年2月23日 13:31
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