中科院上海有機所湯文軍課題組:發展高效的不對稱偶聯反應構建鄰位四取代軸手性聯芳基結構及棉酚的簡潔不對稱合成

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中科院上海有機所湯文軍課題組:發展高效的不對稱偶聯反應構建鄰位四取代軸手性聯芳基結構及棉酚的簡潔不對稱合成

 

導語

具有軸手性的鄰位四取代聯芳基結構廣泛存在於藥物和天然產物分子中。許多具有獨特優勢的手性催化劑和配體也是基於軸手性的聯芳基骨架發展而來。在所有構建軸手性聯芳基結構的策略中,不對稱偶聯無疑是最直接、最具有工業應用價值的方法之一。通過不對稱偶聯合成具有軸手性的聯芳基結構,尤其是含有鄰位四取代聯芳基化合物的挑戰在於提高偶聯反應的反應活性和對映選擇性。最近,中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室湯文軍課題組通過設計和發展新型的手性配體和不對稱催化模式,成功發展了用於高效合成鄰位四取代軸手性聯芳基結構的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯反應。基於此方法,研究團隊高對映選擇性地合成了一係列鄰位四取代軸手性聯苯和聯萘結構,同時實現了棉酚gossypol的高效不對稱全合成。

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湯文軍課題組簡介

湯文軍課題組(website: http://wenjuntang.sioc.ac.cn/)自2011年成立至今一直以發展高效、經濟和環境友好的不對稱催化反應,實現藥物和生物活性天然產物的高效合成,推動藥物綠色製造和新藥研發為研究方向和內容。課題組針對藥物和天然產物合成中的挑戰性問題,通過設計新穎、獨特的膦配體和催化劑,聚焦發展大位阻不對稱偶聯和綠色還原技術,努力實現一係列藥物分子的綠色合成工藝;並開展結構多樣性的天然產物及其類似物的高效合成研究,為新藥研究提供先導化合物。課題組最近在Aldrichimica Acta 中國特刊(Aldrichimica Acta 2020, 53, 27-35)、The Strem Chemiker (The Strem Chemiker, 2019, XXXI, 1-15)Acc. Chem. Res.Acc. Chem. Res. 2019, 52, 1101-1112發表了基於2,3-二氫苯並[d][1,3]膦雜二氫呋喃結構單元的P-手性膦配體及其工業化應用的綜述,詳見CBG資訊先前報道《Acc. Chem. Res.:基於2,3-二氫苯並[d][1,3]膦雜二氫呋喃結構單元的P-手性膦配體參與的不對稱催化反應》。

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湯文軍課題組

 

 

湯文軍研究員簡介

湯文軍研究員簡介

湯文軍博士,研究員,1995年畢業於華東理工大學精細化工係,1998年於中國科學院上海有機化學研究所獲碩士學位(導師:馬大為院士);2003年於美國賓夕法尼亞州立大學獲博士學位(導師:張緒穆教授)。2003-2005 年在美國Scripps研究所從事博士後研究(導師:K. C. Nicolaou教授),2005-2009年在美國Boehringer Ingelheim藥物工藝部門任Senior Scientist, 2009-2011年任Principal Scientist,2011年7月起任中科院上海有機化學研究所研究員、課題組長,兼任上海科技大學物質學院教授。2020年起兼任國科大杭州高等研究院化學和材料科學學院首席教授,歡迎有誌研究生和博士後加盟。

 

前沿科研成果: 發展高效不對稱偶聯反應構建鄰位四取代軸手性聯芳基結構及棉酚的簡潔不對稱合成

過渡金屬催化的不對稱芳基-芳基偶聯是構建軸手性聯芳基結構最直接、最具有工業應用價值的方法之一。其中,不對稱Suzuki-Miyaura偶聯由於其反應條件溫和,原料易得且操作簡便而受到極大的關注。然而目前所報道的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯主要用於合成鄰位三取代手性聯芳基化合物。高效合成鄰位四取代軸手性聯芳基化合物仍然是一個挑戰,高效構築手性聯苯化合物的例子更是寥寥無幾。其關鍵問題在於如何提高偶聯反應的活性和對映選擇性。湯文軍課題組前期利用基於苯並氧雜膦烷結構的P-手性單膦配體和底物之間的次級相互作用發展了用於合成鄰位三取代手性聯芳基化合物的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯反應(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 570-573)。為了實現鄰位四取代軸手性聯芳基化合物的高效不對稱合成,研究團隊在該工作中提出了新的不對稱偶聯模式,即通過手性配體分別與兩個偶聯底物產生次級相互作用來調控反應的對映選擇性。根據這一設想,研究團隊設計了含有叔醇作為氫鍵供體的手性膦配體。經過對配體結構的優化,該團隊最終發展了含有兩個環戊基的手性膦配體BaryPhos。

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研究表明,基於BaryPhos配體的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯適用於具有不同結構類型的鄰位四取代軸手性聯芳基化合物的合成。利用該方法,一係列軸手性聯

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苯基雙醛化合物均可以從簡單的原料高產率和高對映選擇性地順利獲得。不僅如此,利用該偶聯反應還可以高效地合成一係列軸手性苯基萘基和聯萘化合物。優秀的底物兼容性表明該偶聯反應具有很大的普適性和實用性。該方法不僅可以應用於高效合成鄰位四取代軸手性聯芳基類天然產物和藥物分子,而且可以用來合成一係列C1C2對稱性的BINOL衍生物,為基於BINOL骨架的手性催化劑和配體的合成提供了實用和有效的策略。

研究團隊通過對反應機理的研究並結合一係列控製實驗,提出了不對稱苯基-苯基偶聯的立體模型,即配體中的羥基可以和一個底物中的醛基產生氫鍵作用,而配體環戊基的CH可以和另一底物的醛基產生弱相互作用。兩個非共價鍵相互作用的存在使還原消除前的鈀中間體具有較低的能量和優勢的構象,經過有序的還原消除過程得到特定構型的偶聯產物。

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利用該不對稱偶聯反應作為關鍵步驟,研究團隊從易得的原料出發僅以10步反應完成了棉酚的不對稱合成,彰顯了該不對稱偶聯反應的實用價值。這一成果近期發表在《美國化學會誌》上(J. Am. Chem. Soc. 2020, doi: .),該論文作者為楊賀博士(南方科技大學深圳格拉布斯研究院高級研究學者)、孫家偉(中國科學院上海有機化學研究所博士生)、顧威(中國科學院上海有機化學研究所碩士研究生)和湯文軍研究員。該工作得到了中國科學院、國家自然科學基金委、上海市科委和王寬誠教育基金會的資助。

 

 

 

2020年4月13日 17:23
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